DÜŞÜNCE Tıp

Wilson Hastalığı

Kayser-Fisher halkaları

Wilson hastalığı (WH), bakır metabolizma bozukluğuna bağlı olarak gelişen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Etkilenen kişilerde karaciğer ve beyin başta olmak üzere pek çok organ bakır birikiminden etkilenebilir. Wilson hastalığı eğer tedavi edilmezse ölümcül seyirlidir.

Wilson hastalığı ilk olarak 1912’de Amerikalı nörolog Samuel Alexander Kinnier Wilson tarafından tanımlanmıştır. Wilson, Londra’da bulunan The National Hospital Queen Square Hastanesi’nde yaptığı tezde bu hastalığı detaylı bir şekilde tarif etmiş ve progresif lentiküler dejenerasyon olarak adlandırmıştır. Kayser, Wilson’un hastalığı tanımlamasından 10 yıl önce, pigmente korneal halkaları tariflemiştir.

Kayser’in bu tarifi ilk olarak bir Wilson hastasında yaptığı düşünülmektedir. Wilson hastalığı hastalarının beyin ve karaciğerlerinde aşırı bakır biriktiği 1929 ve 1930 yıllarında tespit edilmiş ve 1952 yılında serum seruloplazminin WH hastalarında düşük olduğu gösterilmiştir. Hastalığın genetik etiyolojili olabileceğine ilk olarak 1921 yılında Hall tarafından dikkat çekilerek otozomal resesif geçişli olabileceği bildirilmiş, 1960 yılında bu bilgi Bearn tarafından da doğrulanmıştır. 1993 yılında hastalığın nedeni olan gen ATP7B klonlanmıştır. Wilson hastalığı 1951 yılına kadar ilerleyici ve ölümcül seyreden bir hastalıktı. Cumings arsenik zehirlenmesinde kullanılan British antilewisite (BAL) veya Dimerkaprol’ün şelasyon tedavisi olarak WH hastalarında da kullanılabileceğini önermiştir.

1951 yılında Cumings, Denny-Brown ve Porter intramüsküler Dimerkaprol’ün WH tedavisindeki yararını bildirmişlerdir. İlk olarak intramüsküler Dimerkaprol şelatör ajan olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yan etkileri oldukça fazla olan Dimerkaprol’ün yerine John Walshe 1956 yılında Penisilamin’in klinik yararının olduğunu bildirmesi, bu hastalıkta devrim yaratmıştır. 1969 yılında Walshe, Penisilamin’e dirençli veya tolere edemeyen vakalarda alternatif olarak Trientin’i kullanmaya başlamıştır. Bu iki ilaç hala WH’da kullanılan ana şelatör tedavilerdir. Schouwink ve Hoogenrand 1960’lı yılların başında WH için çinko kullanımını önermiştir. Walshe 1986 yılında Amonyum tetrathiomolibdat’ın tedavide kullanabileceğini bildirmiştir. Amonyum tetrathiomolibdat bakır zehirlenmesi için veterinerler tarafından sık kullanılan bir şelatördür. Halen nörolojik WH olan hastalar için kullanımı araştırılmaktadır.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Hastalığın sıklığı 1/5000 ile 1/30000 arasında değişmektedir. Wilson hastalığı mutasyonunun toplumdaki taşıyıcı sıklığı 1/90 oranındadır. Ancak ülkemiz gibi akraba evliliğinin yüksek olduğu toplumlarda bu oranın daha fazla olacağı unutulmamalıdır. Bazı genetik risk faktörlerinin WH fenotipini ve hastalığın seyrini etkileyebileceği bildirilmiştir. Ancak bu bilgi henüz kesin olarak kanıtlanmış değildir.

Semptomlar

Wilson Hastalığı Olan Hastalarda Klinik Özellikler

Hepatik

·       Asemptomatik hepatomegali

·       İzole splenomegali

·       Kalıcı olarak yükselmiş serum aminotransferaz aktivitesi (AST, ALT)

·       Yağlı karaciğer

·       Akut hepatit

·       Otoimmün hepatite benzeyen

·       Siroz: kompanse veya dekompanse

·       Akut karaciğer yetmezliği

Nörolojik

·       Hareket bozuklukları (titreme, istemsiz hareketler)

·       Salya akması, dizartri

·       Sert distoni

·       Pseudobulbar felci

·       Disautonomi

·       Migren baş ağrıları

·       Uykusuzluk hastalığı

·       Nöbetler

Psikiyatrik

·       Depresyon

·       Nevrotik davranışlar

·       Kişilik değişiklikleri

·       Psikoz

Diğer Sistemler

·       Oküler: Kayser-Fleischer halkaları, ayçiçeği kataraktları

·       Kutanöz: lunulae ceruleae

·       Böbrek anormallikleri: aminoasidüri ve nefrolitiyazis

·       İskelet anormallikleri: erken osteoporoz ve artrit

·       Kardiyomiyopati, disritmiler

·       Pankreatit

·       Hipoparatiroidizm

·       Menstrüel düzensizlikler; kısırlık, tekrarlayan düşükler

Wilson hastalığı nasıl teşhis edilir?

Wilson hastalığının teşhisi nispeten basit testlerle konur. Testler, hem semptomatik hastalarda hem de hastalık belirtisi göstermeyen kişilerde hastalığı teşhis edebilir. Bu testler şunları içerebilir:

1.    Kayser-Fleischer halkaları için oftalmalojik yarık lamba muayenesi.

2.    Serum seruloplazmin testi.

3.    24 saatlik idrar bakır testi.

4.    Histoloji ve histokimya için karaciğer biyopsisi ve bakır ölçümü.

5.    Genetik testler, kardeşler için haplotip analizi ve mutasyon analizi.

Wilson hastalığını olabildiğince erken teşhis etmek önemlidir, çünkü hastalığın herhangi bir belirtisi olmadan önce ciddi karaciğer hasarı meydana gelebilir. Wilson hastalığı olan bireyler yanlış bir şekilde mükemmel sağlıkta görünebilir.

Tanı

Çocukluk ve adölesan döneminde hareket bozukluğu ile seyreden her türlü nörolojik tabloda mutlaka WH araştırılmalıdır. Eğer daha ileri yaşlarda atipik ekstrapiramidal klinik tablolar varsa WH yine ayırıcı tanı listesine girmelidir. Hastaların tanısı klinik, nöroradyolojik ve laboratuvar bulgularının kombinasyonu ile konur. Hastalığı mümkün olduğunca erken tanımak morbidite ve mortaliteyi önlemede büyük önem taşır.

Wilson hastalığının tedavisi

Wilson hastalığı çok tedavi edilebilir bir durumdur. Uygun tedavi ile hastalık ilerlemesi durdurulabilir ve çoğu zaman semptomlar iyileştirilebilir. Tedavi, biriken fazla bakırı uzaklaştırmayı ve yeniden birikmesini önlemeyi amaçlamaktadır. Wilson hastalığının tedavisi ömür boyu süren bir süreçtir. Hastalar günden güne giderek daha hasta hale gelebilir, bu nedenle acil tedavi kritik olabilir. Tedavi gecikmeleri, geri dönüşü olmayan hasara neden olabilir.

Wilson hastalığını tedavi etmek için onaylanan şelasyon tedavisi ilaçları arasında penisilamin ve trientin bulunur. Bu ilaçların her ikisi de bakırın şelasyonu veya bağlanması yoluyla etki ederek idrar atılımının artmasına neden olur. Çinko, bağırsak yolunda bakır emilimini bloke ederek etki eder. Bu hareket hem biriken bakırı tüketir hem de yeniden birikmesini engeller. Çinko’nun etkinliği, yurtdışında 30 yılı aşkın önemli deneyimlerle kanıtlanmıştır. Çinko tedavisinin önemli bir avantajı, yan etkilerinin olmamasıdır.

Şiddetli hepatit veya karaciğer yetmezliği olan hastalar, karaciğer nakli gerektirebilir. Wilson hastalığı nedeniyle araştırılan veya tedavi edilen hastalar, Wilson hastalığı uzmanları tarafından veya birincil doktorlarına danışılan uzmanlar tarafından bakılmalıdır. Tedavinin tamamen kesilmesi, bazen üç ay içinde olduğu kadar kısa sürede ölümle sonuçlanacaktır. İlaçların dozajının düşürülmesi de gereksiz hastalık ilerlemesine neden olabilir.

İlacınızı reçete edildiği şekilde almak, Wilson hastalığı tedavisinin başarısı için son derece önemlidir.

Wilson hastalığı nasıl kalıtsaldır?

Wilson hastalığı, otozomal resesif bir hastalıktır, yani kadınlarda ve erkeklerde eşit olarak ortaya çıkar. Wilson hastalığını miras almak için, her iki ebeveynin de her ebeveynin etkilenen çocuğa geçirdiği bir genetik mutasyon (gende anormal değişiklik) taşıması gerekir. Bilinen tüm ırk ve milletlerden 30.000 kişiden en az biri hastalığa sahiptir.

23 farklı insan kromozomundan Wilson hastalığından sorumlu gen, kromozom 13 üzerinde bulunur. Gen ATP7B olarak adlandırılır ve bakırın seruloplazmine dahil edilmesinde ve fazlalığın taşınmasında anahtar rol oynayan bir bakır taşıma proteinini yapmak için gerekli genetik bilgiyi içerir. Gendeki mutasyonlar, bakırı etkili bir şekilde veya hiç hareket ettiremeyen anormal bir bakır taşıyıcıya yol açar. Şimdiye kadar ATB7B’nin 300’den fazla geni tanımlanmıştır. Bu fazla bakır, karaciğerde ve diğer organlarda birikir.

Çoğu hastanın ailesinde Wilson hastalığı öyküsü yoktur. Yalnızca bir anormal geni olan kişilere taşıyıcı denir. Taşıyıcılarda (heterozigotlar) hafif, ancak tıbbi olarak önemsiz bakır metabolizması anormallikleri olabilir. Taşıyıcılar hastalanmaz ve tedavi edilmemelidir. Wilson hastalığı hastaları (homozigotlar) hastalanırlar ve ömür boyu tedavi görmeleri gerekir, aksi takdirde sonunda ciddi ölümcül hastalık geçirirler.

Wilson hastalığını kalıtım yoluyla alma olasılığı nedir?

Genel popülasyondaki 100 kişiden biri, Wilson hastalığı geninin bir anormal kopyasını taşır. Taşıyıcıların bir normal ve bir anormal geni vardır. Wilson hastalığından muzdarip olanların tüm (% 100) çocukları, Wilson hastalığı geninin en az bir anormal kopyasını alır. Taşıyıcının çocuklarının yarısı (% 50) Wilson hastalığı geninin en az bir anormal kopyasını alır. Bu şema, aile üyeleri için temel bir risk profilidir. Genetik bir danışman, belirli aile ilişkilerinin daha ayrıntılı bir soyağacını sağlayabilir.

-Aile Taraması

Wilson hastalığı hastalarının tüm kardeşleri ve çocukları Wilson hastalığı açısından test edilmelidir. Karaciğer veya nörolojik hastalığı gösteren semptomları veya laboratuvar testleri olan diğer akrabalar da Wilson hastalığı için test edilmelidir.

-Biyokimyasal Test

Hastanın çocukları:

· Asemptomatik ise 2 yaşında başlanır, daha ileri gitmek için bir neden olmadıkça 5 yılda bir tekrarlaınr.

Hastanın kardeşleri:

· Fiziksel muayene ve herhangi bir karaciğer veya nörolojik semptomun kısa öyküsü.

· Karaciğer Fonksiyon Testleri: ALT, AST, Albumin, Bilirubin.

· Seruloplazmin ve Serum Bakır.

· 24 saatlik idrar bakır

· Kayser-Fleischer halkaları için gözlerin yarık lamba muayenesi.

· KF halkaları yoksa, anormal karaciğer fonksiyon testleri ve düşük seruloplazmin: karaciğer biyografisi

Mevcut Test Yöntemleri

Bağlantı analizi (Haplotip analizi)

Aile üyelerinin belirteçlerini etkilenen bir hastanınkilerle karşılaştıran, yakından bağlantılı bir dizi DNA segmentini (bir işaretçi veya işaretçi seti) tanımlamak için moleküler genetik test.

Tanımlanmış bir hastanın kardeşlerinin taranması için yararlıdır.

Gen dizilimi (tüm ATP7B geninin mutasyon taraması)

Hastalığa neden olan mutasyonları saptamak ve tanımlamak için tüm ATP7B geninin analizi. Onaylanmış Wilson hastalığı olan bir kişinin önce test edilmesi gerekir. Her iki mutasyon da tanımlanırsa, diğer aile üyelerine test önerilebilir. Gen sıralaması, Wilson hastalığı vakalarının hepsinde olmasa da çoğunda her iki mutasyonu da tanımlayacaktır.

Şüpheli hastalarda tanı konfirmasyonu, aile üyelerinin etkilenip etkilenmeyeceğini ancak henüz semptomları olmadığını öğrenmek, taşıyıcı olduklarını öğrenmek veya doğrulanmış taşıyıcılar için doğum öncesi testlere izin vermek için yararlıdır.

Hedeflenen Mutasyon analizi

Bilinen belirli bir mutasyon için ATP7B genindeki belirli bir konumun analizi.

Ortak mutasyonların bilindiği belirli hasta popülasyonları; tanımlanmış iki mutasyona sahip hastaların kardeşlerini taramak için yararlıdır. Genetik testler en iyi test yöntemini ve her yöntemin faydalarını, sınırlamalarını ve sonuçlarını dikkatlice tartışabilen bir genetik danışman aracılığıyla koordine edilir. Doktorunuz sizi kalifiye bir genetik danışmana ve genetik test tesisine yönlendirebilmelidir.

Kaynak: Turkish Journal of Neurology / Türk Nöroloji Dergisi Tarih: Aralık 1, 2013

https://www.wilsonsdisease.org