Canlı Bilimi

GAD1 GENİ

GAD 1 GENİ (Glutamik asit dekarboksilaz 1)

Gen türü: Protein kodlaması

Organizma: Homo sapiens

Bu gen, insüline bağımlı diyabette büyük bir otoantijen olarak tanımlanan çeşitli glutamik asit dekarboksilaz formlarından birini kodlar. Kodlanan enzim, L-glutamik asitten gama-aminobutirik asit (GABA) üretimini katalize etmekten sorumludur. İnsüline bağımlı diyabette bir otoantijen ve otoreaktif T hücresi hedefi olarak tanımlandığından, insan pankreasında bu enzim için patojenik bir rol tanımlanmıştır. Bu enzim eksikliğinin nöbetlerle piridoksin (B vitamini) bağımlılığına yol açtığı gösterilmiştir. Bu genin baskın 67-kD formu ve daha az sıklıkta 25-kD formu bulunur.

Soyu:      Eukaryota;            Metazoa;              Chordata;             Craniata;               Vertebrata;          Euteleostomi;       Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo

GAD pankreasta insülin salınımı için gerekli olan yerde bulunur. Glutamatı GABA’ya (γ-amino butirik asit) dönüştüren GAD67, hipotalamus, beyincik (motor fonksiyonunu kontrol eden) ve çeşitli beyin bölgelerinde bulunur. Hipotalamusta GAD GABAnın sirkadiyen ritimde merkezi bir rol oynadığı suprakiyazmatik nükleusta (SCN) bulunur. Düşük GAD seviyesi sirkatyen ritimi bozar. GAD 1 GAD67 üreten bir gendir. Bu enzim kaygıyı indükleyen nörotransmitter glutamatı sakinleştirici nörotransmitter GABAya ayırır. Yani bu enzim ne kadar fazla olursa o kadar rahat oluruz. Genin artması çoğu zaman iyidir.

GABA (γ-aminobutirat, 4-aminobutirat) ilk olarak 1883 yılında bulunmuştur. Santral sinir sistemindeki (SSS) kavşakların %20’sinde nörotransmitter olarak görev yapmaktadır. GABA santral sinir sisteminde ve retinada en iyi bilinen presinaptik inhibitördür. Beyin metabolizması ve işleyişi için önemli bir transmitterdir. GABA, glutamatın dekarboksilasyonuyla oluşur; beynin birçok bölümündeki sinir uçlarında immünohistokimyasal yöntemlerle varlığı gösterilen glutamat karboksilaz (GAD) enzimi tepkimeyi katalizler. Vücut sıvılarında gama aminobütirat bulunur. GABA  her canlı organizma sınıfında bulunur. Daha yüksek organizmalarda, GABA inhibitör bir nörotransmitter olarak işlev görür; bitkiler ve bakteriler gibi sinir sistemi olmayanlar için, GABA önemli bir sinyal molekülü olarak kabul edilir. GAD glutamattan GABA sentezini katalize eder. GAD bir piridoksal-5p-fosfat (PLP) içeren enzim olmasına rağmen, bakteri, bitki ve hayvan GAD’leri oldukça farklıdır.

GABA esas olarak transaminasyonla süksinik semialdehide metabolize olur.

Piridoksal fosfat, GAD ve GABA-T’nin kofaktörüdür. Süksinat semialdehid ya L-laktat dehidrogenaz tarafından katalizlenen reaksiyonla γ-hidroksibütirat’a indirgenebilir yada sitrik asit döngüsünün bir ara ürünü olan süksinata ve oradan CO 2 ve H 2O’ya oksitlenebilir. Veziküler bir taşıyıcı, sinir uçlarında oluşan GABA’yı sekretuvar veziküllere taşır. Plazma membranında bulunan bir GABA taşıyıcısı tarafından GABA’nın etkin olarak geri alınımı da olur. Transmembran taşıyıcının 10 domeni varken veziküler taşıyıcılar 12 domene sahiptir.

GABA seviyesinin düşük oluşu eksitatör nörotransmitter seviyesini yükseltmektedir. Yapılan araştırmalarda multiple skleroz, hareket tremoru, tardiv disknezi, hareket ile ilgili diğer hastalıklar, panik atak, anksiyete, depresyon, alkolizm ve bipolar bozukluklarda GABA seviyesinin düşük olduğu saptanmıştır. Santral sinir sistemindeki olumlu etkilerinin yanı sıra yapılan medikal çalışmalar GABA’ nın vücutta da çeşitli etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu etkiler arasında büyüme hormonu artışı, uykunun düzenlenmesi, kan basıncı stabilizasyonu, artrit ve bel ağrısı gibi kronik ağrılarda analjezik etki, insülin hormonu etkisinin artışı, iştah kesicilik ve premenstruel semptomları azaltıcı etkiler sayılabilir.

GABA metabolizması ile ilgili olarak bugüne kadar tanımlanan bozukluklar;

1-Piridoksine bağımlı konvülsiyonlar (glutamik asit dehidrogenaz eksikliği)

2-GABA transaminaz (GABA-T) eksikliği

3-Süksinik semialdehid dehidrogenaz (SSADH) eksikliği

4-Homokarnozinozis

Otopsi çalışmasında bir hastanın beyin dokusunda, bir hastanın da BOS’ unda GABA miktarı düşük bulunmuştur. Glutamik asit dehidrogenaz enziminin kofaktörü piridoksindir. Bu vakalarda enzime kofaktör bağlanmasında bozukluk olduğu düşünülmektedir. Enzimin 65 ve 67 kDa’ luk iki farklı moleküler ağırlıkta şeklinin olduğu ortaya konulmuştur. 65 kDa ağırlıkta olan enzim insülin bağımlı diyabet ve stiff-man sendromu ile ilişkili bulunmuştur.

Stif-person sendromu (SPS), orijinal adıyla stiffman sendromu, gövde ve ekstremite kaslarında progresif rijitide ve spazm ile karekterize bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %60’ında glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimine karşı antikor mevcuttur. GAD’ın pankreasın insülin salgılayan B hücrelerinde, kavşak veziküllerini andırır çatılar içinde de varlığı ilginç olup GABA, adacıklardaki parakrin bir aracı olabilir. İnsüline bağımlı diabetes mellitus, B hücrelerinin haraplanması ile karakterize bir otoimmun hastalıktır ve bu tabloda en bol bulunan antikor, GAD’a karşı olandır. Sık tekrarlayan konvülsiyonlar (havale) tedavi edilmediğinde mental gerilik de görülür. Kalıtımı otozomal resesif olup kromozom lokusu 2q31’ dir.

GAD enzimi;

Hücre gövdesinde sentezlenir ve aksonal transport ile terminale taşınır. Bu enzim, akson terminallerinde glutamatın a-karboksil grubunu çıkarır ve sonuçta GABA oluşur. Kofaktör olarak pridoksal fosfata ihtiyaç duyar.

VitB6, manganez, taurin ve lizin GABA sentezini ve etkisini artırır. Ayrıca pütresin, iki ayrı yoldan Ɣ-aminobütirata dönüşür. Bunlardan biri diamin oksidazın ilgili olduğu deaminasyon, diğeri ise N-asetile olmuş ara ürünleri kullanan reaksiyondur. Bu yolun önemliliği farklı dokular arasında değişkendir.

GAD 1 beta-alanin metabolizması, GABA sentezi, glikoz-enerji metabolizması yollarında etkilidir. Beta-alanin metabolizmasında sitosol, mitokondri,peroksizom ile ilişkilidir. GABA sentezinde de sitosol, mitokondri, peroksizom ile ilişkilidir. Glikoz-enerji metabolizması yolunda ise sitosol, ER, hücre dışı, mitokondri, peroksizom ile ilişkilidir.

SNP; single nucleotide polymorphism yani tek nükleotit polimorfizmi yaygın olarak bireyler arasında DNA daki nükleotit değişikliklerine denir.  Bu nokta değişikliklerini tesbit eden yöntemler, bir veya birkaç bazlık küçük insersiyon yada delesyonları da bulabilir. Polimorfizmler populasyonda en az %1 sıklıktan daha az yaygın bir varyantın olduğu bölge olarakta sıklıkla tanımlanırlar. Bu varyantlar düşük sıklıkta olmasına karşın bazı durumlarda çok önemlidirler.  SNPler iki yolla; hastalığa katkısı bulunan genlerin bulunması için kullanışlıdır. Bazı SNP allelleri, direk olarak hastalığa katkısı olan gen fonksiyon veya regülasyonunda farklılığa yol açan DNA sekans varyantlarıdır. Birçok SNP alleli hastalığa küçük miktarda katkıda bulunur.

SNP lerin sonuçları nerede yer aldıklarına bağlı olarak değişir.

-Hiçbir sonuç yaratmayabilir.

-Gen transkripsiyonunu yapısal veya miktar olarak etkiler

-Proteinin yapı ve fonksiyonunu değiştirebilir.

-Gen regülasyonunu değiştirebilir.

SNP’ler farklı etkiler yaratabilir.

•SNP’lerin hiçbir etkisi olmayabilir. Yani etkileri protein için nötraldir, sessiz mutasyon olarak kalır.

•SNP’lerin etkisi önemsiz olabilir. Lizin yerine arjinin geçmesi gibi (her ikisi de polar ve bazik aminoasit).

•SNP’ler aktivitede azalma gibi ölçülebilir değişimler meydana getirebilir.

•SNP’ler protein fonksiyonunu değiştirebilirler. Yeni substratları tanıyabilir.

•SNP’ler proteinin fonksiyonunu tamamen ortadan kaldırabilir.

DNA molekülünde meydana gelen nükleotid değişimlerine veya yeniden düzenlenmelere “mutasyon” adı verilir. Mutasyonları farklı şekillerde gruplayabiliriz:

Herediter mutasyonlar (Germline mutasyon)-Vücudun her hücresinde mevcuttur.

Sonradan kazanılmış (Somatik mutasyon)–Yaşam sırasında oluşur vücudun belli hücrelerinde bulunur. Sadece somatik hücreler etkilendiğinden sonraki kuşaklara aktarılmazlar.

Oluş mekanizmasına göre;

Spontan–Uyarılmış

Kromozom Mutasyonları (Translokasyon)

Gen mutasyonları (Nokta mutasyonları)

Toplumda %1 den fazla görülen değişimler polimorfizm olarak adlandırılır.

Missense mutasyonlara sebep olurlar. Missense (kayıp) mutasyon; DNA üçlü (triplet) kodonunda bir nokta mutasyon sonrasında kodondan sentezlenen aminoasitin değişmesiyle olur. Tek nükleotid değişimi sonucunda bir amino asitin başka bir amino asite dönüşmesidir. Fonksiyon değişimine neden olurlar. Genetik hastalıklara neden olan mutasyonların %50si bu mutasyonlardan kaynaklanır.

Yapılan bir çalışmada 4 kardeşte otozomal resesif spastik CP (serebral palsi) ile ayrılan bir GAD1 sekans değişimi G (36) C belirlenmiştir. Bu nükleotid ikamesi, serin (12) ‘yi N- terminal alanında bir sisteine değiştirerek bir missense mutasyonuna neden olur. Bu serin kalıntısı, verilerin mevcut olduğu tüm memeliler (insan/fare/tavşan/domuz) arasında korunur. S (12) C amino asit ikamesi böylece hücresel lokalizasyon, proteinprotein etkileşimleri ve protein işleme üzerinde ince etkiler oluşturabilir ve daha sonra GABA üretimi üzerinde etki yapabilir. Bu, GAD1 enzimatik fonksiyonunun tamamen kaybının (serebral kortekste toplam GAD aktivitesinin yaklaşık %20 azalması) yarık damak fenotipi ve neonatal ölümle sonuçlandığı fare GAD1 nakavtı ile ilişkilidir. GAD proteininin varlığı nedeniyle GABA üretiminin fazlalığı vardır ve her izoformun kesin işlevi insan ve fare arasında farklılık gösterebilir.

GAD 1 geni; diskinezi (ilaca bağlı olarak), şizofreni, periferik nöropati, şeker hastalığı, hiperprolaktinemi hastalıklarıyla etkileşime girer.

Diskinezi, etiyolojisi tam olarak belirlenememiş bu nedenle kesin bir tedavisi olmayan, kalıcı olabilen, kişinin yaşamını önemli derecede etkileyen, bir hareket bozukluğudur. Özellikle ağız, dil ve yüzü tutmakla birlikte ekstremite ve gövdede olabilen anormal, istemsiz hareketlerdir. Diskinezi tedavisinde ilaçsız izlemden derin beyin stimulasyonuna kadar çeşitli tedavi yöntemleri denenmektedir.

Şizofreni hastalarının beyinlerinde olası bir biyolojik belirteç tespit etmek amacıyla yapılan çalışmalarda 100’den fazla belirteç incelenmiş, glutamik asit dekarboksilaz (GAD) sıkça çalışılmıştır. İnsan prefrontal korteksinin gelişimi esnasında GAD ile diğer gen promotorlarının H3-K4 metillenmesinde, doğum öncesi dönemden başlayarak ergenlik dönemine kadar süren bir artış olduğu bildirilmiştir. Bu metillenme artışının, ilgili genlerin mRNA ifadesinde artışla paralellik gösterdiği bildirilmiştir. Kadın şizofreni hastalarında GAD1 geninin H3-K4 metillenmesinde azalma olduğu ve klozapinin (şizofrenide kullanılan bir ilaç) bu azalmayı geri çevirdiği tespit edilmiştir.

H3-K4 lizin metiltransferazdır ve ökromatin bölgedeki genleri aktive eder.

Periferik nöropatiyi anlamak için önce periferik sinir sisteminin ne olduğunu bilmek gerekir. Bu, içimizdeki iletişim ağıdır ve beynimizden ve omuriliğimizden vücudumuzun her yerine ileri ve geri bilgi göndermekten sorumludur. Örneğin, bir yerde yürümek istediğimizde, bacaklarımıza hareket etmeye başlamasını söyleyen periferik sinir sistemimizdir. Parmağımızı kesersek, aynı sistem beynimize bir şeylerin yanlış olduğunu ve acı çektiğimizi bildiren bir mesaj gönderir. Periferik nöropati, bu iletişim sistemine zarar verildiğinde ortaya çıkan bir durumdur. Tipik olarak, bu hasar, sistemik hastalıkların (sadece belirli bir parça veya organdan ziyade tüm vücudumuzu etkileyen hastalıklar) yan etkilerinden ve periferik sinir sistemine travma veya hastalıklardan kaynaklanır. Normalde olduğu gibi sorunsuz bir şekilde çalışmak yerine, periferik nöropatiden muzdarip bir sistem genellikle mesajları bozar veya tamamen keser. Belirtileri; geçici uyuşma, karıncalanma, yanma duyumları, dokunmaya duyarlılık, kas güçsüzlüğü, kas erimesi, normal terleyememe, organ disfonksiyonu, bez disfonksiyonu, sindirim sorunları, felç, organ yetmezliği gibidir. Ne kadar kötü olursa olsun, periferik nöropati, semptomlar diğer koşullar veya hastalıklar tarafından komplike olmadıkça nadiren ölüme yol açar.

Diyabet, insülin segresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki kusurlardan kaynaklanan hiperglisemi ile karakterize bir grup metabolik hastalıktır. Diyabetin kronik hiperglisemi, uzun süreli hasar, işlev bozukluğu ve özellikle organlar, gözler, böbrekler, sinirler, kalp ve kan damarları ile ilişkilidir. Diyabet gelişiminde çeşitli patojenik süreçler yer alır. Bunlar, pankreatik cells hücrelerinin, insülin eksikliğine bağlı otoimmün yıkımından insülin etkisine dirençle sonuçlanan anormalliklere kadar değişir. Diyabette karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki anormalliklerin temeli, insülinin hedef dokular üzerindeki yetersiz etkisidir. Yetersiz insülin etkisi, hormon etkisinin karmaşık yollarındaki bir veya daha fazla noktada insüline yetersiz insülin segresyonunun doku yanıtlarının azalmasından kaynaklanır. İnsülin segresyonunun bozulması ve insülin etkisindeki bozukluklar aynı hastada sıklıkla bir arada bulunur.

Hiperprolaktinemi, bir kişinin kanda normalden daha yüksek prolaktin hormon seviyesine sahip olduğu bir durumdur. Prolaktinin ana işlevi doğumdan sonra anne sütü üretimini uyarmaktır, bu nedenle hamilelikte yüksek prolaktin seviyeleri normaldir. Prolaktin ayrıca hem kadınlarda hemde erkeklerde seks hormonu düzeylerini (östrojen ve testosteron) etkiler. Prolaktin, beynin tabanında bulunan bezelye büyüklüğünde bir organ olan hipofiz bezi tarafından salgılanır.

Hiperprolaktineminin yaygın bir nedeni, hipofiz bezinde prolaktinoma adı verilen bir büyüme veya tümördür. Tümör yüksek düzeyde prolaktin üretir. Bu tümörler büyük veya küçük olabilir ve genellikle iyi huyludur, yani kanserli değildirler. Küçük tümörler (1 cm’den küçük) mikroprolaktinom ve daha büyük tümörler (1 cm’den büyük) makroprolaktinom olarak adlandırılır. Büyük tümörler ayrıca baş ağrısına, görme problemlerine veya her ikisine de neden olabilir. Prolaktinomlar kadınlarda erkeklerden daha yaygındır ve nadiren çocuklarda görülür.

Majör depresif bozukluğu olan kişilerde dorsolateral prefrontal kortekste (dlPFC) glutamat taşıyıcılarının (SLC1A2 ve SLC1A3) ve gama-aminobutirik asit sentezleyen enzimin [glutamik asit dekarboksilaz 1 (GAD1)] ekspresyonunun azaldığını görülmüştür.

SLC1A2 ve GAD1 mRNA ekspresyonundaki azalmalar dlPFC’deki RAF / MEK / ERK sinyal yolunun zayıflamasıyla ilişkilidir.

 

KAYNAKÇA

https://selfdecode.com/gene/gad1/#gene-disease-interactions

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/GAD1

https://www.neuravite.com/what-is-diabetic-peripheral-neuropathy/what-is-peripheral-neuropathy

https://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1/S81.full

https://www.hormone.org/diseases-and-conditions/hyperprolactinemia

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00702-014-1189-z

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GAD1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/KR709455.1?from=66&to=1847&report=fasta

https://www.omim.org/entry/605363

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC544830/

s-Gaba.pdf erişimi için tıklayın

Hafize Kılınç

Yorumla

Yorum yazmak için buraya tıklayın...