Canlı Bilimi

Glikoz metabolizması ile Alzheimer patolojisi

 

Kronik metabolik bir hastalık olarak, diyabetes mellitus (DM) geniş kan şekeri seviyelerinin yükselmesi ile karakterizedir. Yeni epidemiyolojik çalışmalar, bazı diyabetik hastaların sağlıklı bireylere kıyasla demans gelişme riskinin arttığını göstermektedir. Alzheimer hastalığı (AD) demansın en sık nedenidir ve bellekte ve bilişsel işlevlerde büyük ilerleyici eksikliklere yol açar. Birden fazla çalışma, bazı diyabetik popülasyonlarda AD için artmış bir risk tespit etmiştir, ancak hangi diyabetik hastaların bunama geliştireceği ve hangi biyolojik özelliklerin bilişsel düşüşü tahmin edebileceği hala belirsizdir. Birkaç mekanik metabolik çalışma DM ve AD arasında belirgin patofizyolojik bağlantılar göstermesine rağmen, bunun ortaya çıkmasının birkaç makul yolu vardır. AD, bozulmuş insülin sinyal yollarıyla ortak birçok özelliğe sahip olduğundan, AD metabolik bir hastalık olarak kabul edilebilir. Yayınlanan literatürden, metabolik anormallikler gibi bazı durumlarda vücudun diyabetik durumunun beyne glikoz taşınmasını etkileyerek ve glikoz metabolizmasını azaltarak AD insidansını artırabileceği sonucuna varıyoruz. Kronik metabolik bir hastalık olarak, diabetes mellitus (DM) 21. yüzyılın en önemli halk sağlığı sorunlarından biridir. DM genel olarak, yetersiz insülin üretimi veya vücudun insüline yanıt vermemesinden kaynaklanan yüksek kan şekeri seviyeleri ile karakterizedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) yakın tarihli bir raporuna dayanarak, dünya çapında yaklaşık 50 milyon kişinin bunama var. 100’den fazla demans türü olmasına rağmen, en iyi bilinen form tüm vakaların% 50-75’ini oluşturan Alzheimer hastalığıdır (AD). AD, beyindeki bilgi taşıyan vericileri kesintiye uğratan hücrelere ve sinirlere, özellikle de hafızadan sorumlu olan hücrelere zarar verebilir. Genel olarak, kademeli hafıza kaybı AD’nin ilk belirtisidir, ancak diğer belirtiler doğru sözcüğü bulmakta, diğer insanları doğru bir şekilde tanımlamakta ve problemleri çözmede güçlük içerir. Ek olarak, AD vakalarının çoğu sıklıkla birden fazla komplikasyondan muzdariptir(örn. DM, diğer nörodejeneratif bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar ve böbrek hastalıkları). Bu komorbiditeler AD patogenezinin altında yatan karmaşıklığı arttırabilir. Yakın zamana kadar, çalışmalar bu komplikasyonlar AD patogenezinde ve hafıza kaybı ile ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Çeşitli komplikasyonlar arasında, DM’nin AD gelişiminde en etkili olduğu gösterilmiştir. Verilerden, bazı diyabetik popülasyonlarda yüksek AD prevalansının insülin direnci ve metabolik anormallikler ile ilişkili olabileceği sonucuna varabiliriz. Bununla birlikte, DM’li tüm bireylerde demans gelişmez ve tüm demans vakalarında DM yoktur. DM ve AD iki bağımsız metabolik hastalıktır ve her ikisi de vücuttaki bozulmuş enerji metabolizması ile ilişkilidir. Bu nedenle, diyabetik hastalarda artan AD riskinin kısmen metabolik anormalliklere atfedilebileceğini düşünebiliriz. Bir organizmanın en temel özelliklerinden biri olan enerji metabolizması, doku ve organların enerji taleplerini karşılayan reaktif bir kararlı durum sistemidir. DM ve AD arasındaki metabolik ilişkilerin daha iyi anlaşılması, her iki hastalık arasındaki başlangıç ​​ve ilişki hakkında yeni bir kavrayış sağlayabilir ve en azından kısmen nedenselliği açıklayabilir.

Pankreatik adacıkların beta hücreleri tarafından üretilen bir peptit hormonu olan insülin, vücudun ana anabolik hormonudur ve karbonhidratların, lipitlerin ve proteinlerin metabolizmasını düzenleyebilir. İnsülin sinyal yolunu tetiklemenin ilk adımı, insülin tanıma ve bir transmembran tirozin kinaz reseptörüne bağlanmadır. Bu reseptör (insülin reseptörü (IR)), insülin reseptörü tirozin kinaz (INSR) tarafından insülin reseptör substratlarının (IRS) tirozin fosforilasyonuyla sonuçlanır, böylece fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B (PI3K/AKT) yolu gibi aşağı akım sinyal yollarını bloke eder. PI3K / AKT yolu, protein sentezi ve amiloid-β (Aβ) klirensi (yani, rapamisin (mTOR) sinyalinin memeli hedefi aracılığıyla) için önemli olan bir dizi aşağı akış sinyal yolunu daha da düzenler. Bu yol aynı zamanda Tau ekspresyonunu modüle edebilen büyük bir Tau fosforile edici kinaz ve önemli glikojen sentaz olan glikojen sentaz kinaz-3’ün (GSK-3β) aktivitesini de etkiler. Ek olarak, bozulmuş bir insülin sinyal yolu, Aβ birikimi ve mitokondriyal disfonksiyon, kısır bir döngü oluşturmak için karşılıklı olarak etkileşime girebilir. Bu, diyabetik hastaların neden AD’YE duyarlı olduğunu açıklayabilir.

Vücuttaki çoğu organa benzer şekilde, beyin, insülin sinyallemesinin enerji metabolizmasını, hücre hayatta kalmasını ve hücresel homeostazı düzenlediği insüline duyarlı bir organdır. Nöroprotektif fonksiyonu nedeniyle, insülin nöronal büyüme ve sağkalım için yararlıdır. Son birkaç yılda, biriken veriler, insülinin, asetilkolin, norepinefrin ve epinefrin gibi hafıza oluşumunda önemli rolleri olan birkaç nörotransmitter konsantrasyonunu düzenlediğini göstermektedir. İnsülin ayrıca öğrenme, bellek ve miyelin bakımı için gerekli olan nöronal plastisite ve kolinerjik fonksiyonları da destekler. Ayrıca, beyindeki hasarlı insülin sinyali bilişsel bozukluğu ve nörodejenerasyonu, özellikle hafif bilişsel bozukluğu ve AD’yi büyük ölçüde etkileyebilir. Toplu olarak, bu gözlemler insülinin beyin fonksiyonu için koruyucu bir faktör olduğunu ve insülin sinyallemesinin bilişsel düşüşün önlenmesinde önemli bir yol olduğunu göstermektedir. Enerji talebi ile karşılaştırıldığında, beyin enerji depolaması sınırlıdır ve düşük oksijen veya glikoz mevcudiyeti beyin işlevini azaltır. Depolanan enerjiye ek olarak, beyin kandaki glikoz kaynağına oldukça bağımlıdır, ancak AD’deki glikoz metabolizması önemli ölçüde azalır. Bunun nedeni kısmen glikoliz, trikarboksilik asit döngüsü ve ATP biyosentezinde yer alan enzimlerdir. Bu nedenle, glikoz içeriği nöronal fonksiyonun bir yansıması olabilir ve glikoz kullanım oranı, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda beyin aktivitesindeki değişiklikleri gözlemlemek için kullanılabilir. Çeşitli klinik öncesi modeller, enerji metabolizmasının AD’nin patolojik gelişimi ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. DM, vücutta glikoz taşıma bozukluklarına ve metabolik anormalliklere neden olabilir ve bu da bilişsel işlev bozukluğuna yol açabilir. Bu nedenle, diyabetik hastalarda AD insidansını azaltmak için terapötik stratejiler, glisemik seviyeleri kontrol etmeye veya glikoz metabolizmasını düzeltmeye odaklanmalıdır. Bu ayrıca AD başlangıcını ve ilerlemesini geciktirmek ve yavaşlatmak için tasarlanmış önleyici tedbirlerde de yararlı olabilir. Çoklu epidemiyolojik çalışmalar, birçok diyabetik hastada AD riskinin arttığını göstermiştir. Bozulmuş insülin sinyali ile AD arasında birçok ortak özellik olduğundan, AD’nin metabolik bir hastalık olması mümkündür. Anormal glikoz ve lipit metabolizması, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve DM’den kaynaklanan protein değişiklikleri bozulmuş insülin sinyal yollarıyla ilişkilidir. Bu metabolik faktörler, çoğunlukla A β patolojisini teşvik ederek AD prevalansını artırabilir. Bu nedenle, DM, beyin biyoenerjetik düzensizliğini arttıran metabolik değişikliklerin neden olduğu AD için bir risk faktörüdür. Ancak DM’nin neden olduğu bu metabolik faktörlerin doğrudan AD olup olmadığı veya AD’nin çelişkisi daha fazla tartışmayı hak etmektedir. Mendel randomizasyonu veya genom çapında analiz gibi biyoinformatik analizler, DM ve AD arasındaki nedensel ilişkiyi açıklamaya yardımcı olabilir. Ek olarak, bu ortak özelliklere rağmen, tüm DM hastalarında AD gelişmez ve tüm AD hastalarında diyabetik değildir.

https://www.hindawi.com/journals/jdr/2020/4981814/

Hafize Kılınç

Yorumla

Yorum yazmak için buraya tıklayın...