Canlı Bilimi Tıp

NAD+ Metabolizması ve Hastalıklarla İlişkisi

 

Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD), glikoliz, p-oksidasyon ve oksidatif fosforilasyon dahil olmak üzere çeşitli enerji metabolizması yollarına katılan önemli bir koenzimdir. Ayrıca, sırasıyla poli (ADP-riboz) polimerazlar (PARP’ler) ve sirtuinler tarafından ADP-ribosilasyon ve deasetilasyon gibi translasyon sonrası değişiklikler için gerekli bir kofaktördür. Bu nedenle NAD, bu enzimler yoluyla enerji metabolizmasını, DNA hasar onarımını, gen ekspresyonunu ve stres tepkisini düzenler. Çok sayıda çalışma, NAD düzeylerinin yaşlanma ve obezite gibi rahatsız edici besin koşulları altında azaldığını göstermiştir. Ek olarak, NAD seviyelerindeki düşüş, diyabet ve yağlı karaciğer hastalığı dahil olmak üzere çeşitli metabolik bozuklukların gelişimi ile yakından ilişkilidir. Birçok çalışma NAD öncüllerinin uygulanmasının, nikotinamid mononükleotid (NMN) ve nikotinamid ribozit (NR) gibi çeşitli dokulardaki NAD seviyelerini etkili bir şekilde arttırır ve bu tür metabolik hastalıkları önler. Bu NAD öncüleri inek sütü, sebze ve et gibi doğal gıdalarda bulunur. Bu nedenle, değişmiş NAD metabolizması beslenme müdahalesi için pratik bir hedef olabilir. Son zamanlarda, glukoz intoleransı gibi metabolik bozukluklara karşı güvenliği, farmakokinetiği ve etkinliği araştırmak için NAD öncüleri kullanan birçok insan klinik denemesi yapılmıştır. Glikoliz, trikarboksilik asit (TCA) döngüsü ve yağ asidi oksidasyonu gibi ana enerji üretim yollarındaki çeşitli redoks reaksiyonlarında bir koenzim olarak işlev görür. NAD seviyeleri, bir koenzim olarak bu yolaklardaki metabolik enzimlerin aktivitesini doğrudan etkiler. Özellikle, mitokondriyal enerji üretim yolundaki birçok enzim redoks reaksiyonlarında NAD kullanır. Ayrıca NAD, faaliyetlerini düzenleyen poli (ADP-riboz) polimerazlar (PARP’ler) ve sınıf III NAD’a bağlı deasetilazlar (sirtuinler) için bir substrat görevi görür.

De novo ve Preiss-Handler adında üç NAD sentez yolu vardır; burada NAD sırasıyla NAM, triptofan ve NA’dan sentezlenir. Bu NAD öncüleri diyet kaynaklarından alınır ve yetersizliği iltihaplı cilt, ishal, demans ve ağızda yara semptomları olan pellagraya neden olur. Memeli hücrelerinde, NAD ağırlıklı olarak nikotinamid fosforibosiltransferazın (Nampt) NAM ve 5-fosforibosil-1-pirofosfattan (PRPP) NMN ürettiği yoluyla sentezlenir. Daha sonra NMN, ATP’ye konjüge edilir ve NMN adenililtransferaz (Nmnat) ile NAD’ye dönüştürülür. Memelilerde, farklı genler tarafından kodlanan üç Nmnat izozimi vardır. Nmnat1, Nmnat2 ve Nmnat3; nükleus, golgi aygıtı ve mitokondride bulunur. De novo sentez yolunun öncüsü olan çoğu triptofan, bu yolun tüm sentetik enzimlerine sahip olan tek organ olan karaciğerde tüketilir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir çalışma, de novo yolunun, özellikle yaşlanma ve iltihaplanma sırasında makrofajlardaki NAD düzeylerinin sentezine ve korunmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir. NAD metabolizması obezite, diyabet, dislipidemi ve yağlı karaciğer gibi metabolik bozukluklar için terapötik bir hedef olarak gözükmektedir.

Terapötik: Tedaviye ait, tedavi edici.
Pellegra: Deri hastalığı.

Çok sayıda kanıt, NAD+ ve NAD+ ile ilişkili metabolitlerin, metabolizma, redoks homeostazı, mitokondri işlevi ve sirkadiyen saat dahil olmak üzere yaşlanmada biyolojik fonksiyonları yönettiğini açıklamaktadır . Normal yaşlanma sırasında NAD+ düşüşü, sirtuinler ve PARP’ler tarafından p53, NF-κB, PGC-1α ve HIF-1α gibi sinyal yollarını düzenleyerek oksidatif hasar, metabolik bozukluk, sirkadiyen ritim anormallikleri ve mitokondriyal disfonksiyonla sonuçlanır. Buna göre NAD+ arttırılması, sağlık ömrünü iyileştirmek ve yaşlanmayla ilgili hastalıkları tedavi etmek için terapötik bir seçenek sağlar.

NAD+ eksikliği yaşlanmayı hızlandırır. NAD+ seviyeleri, eski solucanlarda sürekli bir azalma gösterir ve bu da daha kısa bir ömre neden olur. Benzer şekilde, fareler ve sıçanlar kas, yağ dokusu, beyin, deri, karaciğer ve pankreas gibi çeşitli dokularda yaşlanma sırasında NAD+ düşüşü sergiler . Azalmış NAD+ ayrıca yaşlı insan beyninde ve karaciğerinde de gözlemlenir.

Şeker hastalığı

Diyabet, hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır. İnsan pankreası yeterince insülin üretemez veya vücut üretilen insülini etkili bir şekilde kullanamaz, bu da kan şekerinde patolojik bir artışa neden olur. Pankreas β hücreleri, insülin salınımını kontrol ederek sistemik glukoz homeostazını sürdürür ve böylece metabolik talepteki değişikliklere yanıt verir. Karaciğer, NAD + metabolizmasının ana organıdır ve diğer dokularda NAD + biyosentezini kolaylaştırabilir. NAD+ metabolizması, sirtuinlerin aktivitesini modüle ederek lipit metabolizmasında kritik bir rol oynar. Azalan NAMPT ekspresyonu ve NAD+ seviyeleri, dismetabolik dengesizliği, hepatik enerji homeostazını, glikoz homeostazını, hepatik inflamasyonu ve insülin direncini manipüle ederek NAFLD’nin gelişimine katkıda bulunur. İnsülin sekresyonu, kandaki dinamik glikoz konsantrasyonu ile ayarlanır. İnsülin salgılanmasının ana düzenleyicisi olarak glikoz, NADH ve ATP üretmek için glikoliz ve TCA döngüsü yoluyla metabolize edilir. Artan NADH ve ATP, ATP’ye bağlı K + kanallarının kapanmasına , voltaj kapılı L-tipi Ca2 + ‘ nin açılmasına neden olur. Kanallar, sitosolik Ca2 + ‘ nin yükselmesi ve pankreas β hücrelerinde insülin salgılanması ile sonuçlanır.

NAD + ve kalp yetmezliği (HF)

HF, çeşitli başlangıç ​​kalp hasarları ve ardından telafi edici etkiler ve patogenez mekanizmalarındaki rahatsızlıktan kaynaklanan karmaşık bir klinik sendromdur. Hücre altı düzeyinden tüm vücudun çoklu organ sistemine kadar bir dizi karmaşık moleküler ve sistemik işlev bozukluğu ile kendini gösterir. Miyokardiyal NAD + havuzunun dengesizliğinin KY’de metabolik yeniden şekillenme ve mitokondriyal disfonksiyonla nedensel olarak bağlantılı olduğunu gösteren birçok kanıt vardır . Çok çeşitli dokular , yaşlanan fare modelinde NAD + ‘da bir azalma sergilemektedir . Kalpteki NAD + seviyelerinin aşağı regülasyonu en önemlisidir. NAD +3 ila 24 ay içinde % 70 azalmıştır ve ek olarak NADH konsantrasyonu % 50 artmıştır. Artan NADH / NAD + oranı ve protein hiperasetilasyonu, HF hastalarının kalplerinde ve patolojik olarak hipertrofili farelerde bulunur. Mitokondriyal proteinlerin hiperasetilasyonunun kardiyak disfonksiyon için bir indükleyici olarak kabul edildiğine dikkat etmek önemlidir.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.140.suppl_1.16056

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00311-7#Bib1

 

Hafize Kılınç

Yorumla

Yorum yazmak için buraya tıklayın...